Este documento de consenso de la RICORS – TERAV sustenta la defensa de la Exención Hospitalaria como una herramienta necesaria y útil para la investigación clínica académica, la generación de medicamentos de terapia avanzada académicos sin ánimo de lucro, a precios financiables por los sistemas nacionales de salud, y para una mayor accesibilidad de los pacientes a los mismos.

20 de octubre de 2023

La Exención Hospitalaria es una valiosa herramienta legislativa europea que proporciona un claro beneficio para los pacientes, ya que facilita el acceso a nuevos medicamentos de terapia avanzada (ATMP) aprobados bajo un estricto control por las autoridades competentes de los Estados miembros de la UE.

La propuesta actual de revisión del marco legal representa una oportunidad única para armonizar el marco actual entre los Estados miembros, estableciendo medidas para la recopilación, registro y exposición de datos, y su revisión periódica por parte de las autoridades competentes, garantizando así la plena transparencia en cuanto a las decisiones de exención hospitalaria. El objetivo de esta revisión debería ser el beneficio de los pacientes, mejorando su acceso a nuevas terapias¹. Con esta perspectiva, respaldamos el texto de la propuesta publicada por la Comisión de la UE el 26 de abril de 2023².

El Comité ENVI del Parlamento de la UE publicó el 3 de octubre de 2023 un informe preliminar que propone modificaciones a la propuesta de la Directiva, que modifican sustancialmente la regulación de la exención hospitalaria y que creemos que pondrán en peligro el acceso de los pacientes a las terapias avanzadas, y el desarrollo científico y de nuevas terapias avanzadas en la UE. Las enmiendas propuestas no tienen como objetivo mejorar la seguridad o accesibilidad para los pacientes a los ATMP, sino más bien beneficiar los intereses comerciales de la industria sin tener ningún impacto en la seguridad o accesibilidad para los pacientes. Además, tendrá un impacto negativo significativo en el desarrollo científico de las instituciones académicas.

Los principales problemas son:

Enmienda 30

Artículo 2 – Párrafo 1a (párrafo nuevo)

Esta enmienda se relaciona con la sugerencia de la Industria Farmacéutica³ de definir estrictamente lo que se considera "no rutinario", con el objetivo de obligar a que cualquier producto que pudiera interesar a la industria farmacéutica pase exclusivamente por la vía de autorización de fabricación y comercialización industrial, para evitar cualquier posible coexistencia y competencia entre productos industriales comercializados y productos académicos o sin fines de lucro autorizados bajo la exención hospitalaria. Con este fin, la enmienda propone dos restricciones:

I) Propuesta para limitar las aprobaciones de la Exención Hospitalaria utilizando un concepto restringido para una preparación "no rutinaria".

Como había sido sugerido por la EFPIA, el Comité ENVI propone restringir la exención hospitalaria a la preparación "no rutinaria", y define este concepto como un producto preparado "de manera incidental y excepcional para satisfacer las necesidades especiales de un paciente individual, cuando no haya disponible un medicamento autorizado de forma centralizada, ni un ensayo clínico relevante en curso, ni un programa de uso compasivo para la misma indicación con un medicamento de terapia avanzada para el cual el paciente sea elegible en la Unión Europea".

Estas limitaciones serían sumamente perjudiciales para el desarrollo de las terapias avanzadas y el acceso de los pacientes a las mismas, especialmente para aquellos pacientes con enfermedades raras y mayores necesidades médicas no satisfechas. Estas restricciones significan, entre otras consecuencias negativas, lo siguiente:

• Se prohibirían las nuevas aprobaciones de ATMP académicos bajo la Exención Hospitalaria si existe CUALQUIER producto autorizado de forma centralizada para la misma indicación, sin importar cuán diferente sea el producto académico, o si es preferible para diferentes perfiles de pacientes, o si parece más eficaz o seguro. No todos los productos de terapia avanzada son comercialmente atractivos para la industria, y esto no es motivo para prohibirlos, especialmente considerando que la aprobación de la Exención Hospitalaria implica que esos productos cumplen con requisitos de calidad, eficacia y seguridad que son requeridos por las autoridades nacionales competentes, equivalentes a los requisitos de los productos autorizados de forma centralizada.
• El hecho de que un medicamento específico de terapia avanzada esté autorizado de forma centralizada no significa que esté disponible (comercializado y reembolsado) en todos los Estados miembros. En ocasiones, la causa es la falta de acuerdo entre el titular de la autorización de comercialización y la autoridad competente del Estado miembro, a veces es una evaluación desfavorable de la tecnología sanitaria, y a veces el titular de la autorización de comercialización decide no comercializar el producto en uno o varios países. Hay muchos ejemplos de medicamentos de terapia avanzada aprobados de forma centralizada que no están disponibles en algunos, o incluso la mayoría de los Estados miembros (por ejemplo, Zynteglo, Abecma, etc.).
•  Se prohibirían las nuevas aprobaciones de ATMP académicos bajo la Exención Hospitalaria si existe CUALQUIER ATMP comercial en ensayos clínicos o programas de uso compasivo para una indicación similar. Además de la preocupación expresada anteriormente, esto es aún más difícil de aceptar, porque no todos los medicamentos en desarrollo serán finalmente aprobados y, de ser así, la "indicación terapéutica" se decidirá en el momento de la aprobación, después de una cuidadosa evaluación de beneficio-riesgo de los resultados obtenidos en ensayos clínicos. La indicación final del producto podría ser mucho más restrictiva que la indicación inicialmente perseguida. Por lo tanto, es inaceptable impedir el tratamiento de los pacientes con un producto evaluado y aprobado por las autoridades competentes (EH) solo porque existe otro producto potencial en desarrollo. Debe recordarse que muchas ATMP aprobadas de forma centralizada provienen de acuerdos entre la industria y la academia para obtener una autorización de comercialización; y las aprobaciones de productos académicos bajo la Exención Hospitalaria a veces son un puente hacia una autorización de comercialización. Limitar la EH y solo respaldar aquellos desarrollos que, desde el principio, parecen rentables para las empresas con miras a la fabricación industrial centralizada, y un suministro global para toda la UE, sería profundamente negativo para el progreso científico y perjudicaría los intereses de los pacientes cuyos tratamientos son menos rentables
• El hecho de que exista "un ensayo clínico relevante en curso o un programa de uso compasivo para la misma indicación con un medicamento de terapia avanzada para el cual el paciente sea elegible en la Unión" no significa que un paciente específico pueda ser incluido fácilmente en ese ensayo clínico, independientemente de los hospitales clínicos y países que participen en el ensayo clínico y otros aspectos organizativos del estudio.
• Un programa de uso compasivo con un producto en investigación (de seguridad y eficacia inciertas, no evaluado por las autoridades competentes) no puede ser preferible a la inclusión del paciente en un programa de Exención Hospitalaria, que ha sido adecuadamente evaluado y aprobado por las Autoridades Nacionales Competentes.

Consideramos que no hay opción de modular o reformular esas limitaciones para obtener un marco aceptable que proteja la ciencia y el acceso de los pacientes a diferentes ATMP, al tiempo que garantiza el retorno financiero de las inversiones de las empresas en productos fabricados industrialmente. El establecimiento de un procedimiento regulatorio para decidir, caso por caso, si una Exención Hospitalaria merece aprobación (es decir, ei el ATMP tiene un mecanismo de acción diferente, se dirige a una población diferente, es algo más eficaz,..), sería una carga insoportable para las agencias y la academia, con consecuencias negativas similares.

Además, el mismo concepto de la Exención Hospitalaria en la directiva, definido como una excepción a la regla principal, que es la aprobación de comercialización prevista en el artículo 1, implica que las autoridades competentes deberían encontrar justificado otorgar una aprobación de excepción, lo que significa que debería haber un beneficio esperado para los pacientes a partir de la aprobación de la Exención Hospitalaria.

Finalmente, esas limitaciones van en contra de la enmienda 188 ya aprobada por el Parlamento de la UE para el artículo 62, párrafo 3 de la propuesta de regulación del Parlamento Europeo y del Consejo sobre normas de calidad y seguridad para sustancias de origen humano (SoHo) destinadas a uso humano. La enmienda establece que: "En los casos en que la disponibilidad de SoHo o productos derivados de ellos dependa de intereses comerciales potenciales, cada Estado miembro garantizará que esas entidades SoHo, dentro de los límites de sus responsabilidades, proporcionen un suministro adecuado y continuo de SoHo o sus derivados a los pacientes en su territorio. Los Estados miembros negociarán precios justos y transparentes para los productos derivados de SoHo que se basen en donaciones altruistas y no remuneradas. Los Estados miembros también garantizarán que los productos asequibles estén disponibles para los pacientes y que se realice una inversión continua en investigación e innovación en relación con esos productos".

Como conclusión, en nuestra opinión, la enmienda sugerida por la EFPIA y el Comité ENVI debería ser eliminada y el texto original de la Comisión debería ser mantenido.

II) Propuesta para limitar las aprobaciones de la Exención Hospitalaria a través de la definición de procedimientos de preparación "no rutinaria"

La parte final de la enmienda 30 propuesta por el Comité ENVI establece que:

"Las siguientes medidas serán indicativas de que una actividad ocurre de manera rutinaria:

(a) la fabricación de un producto utilizando procesos estandarizados o repetitivos.

(b) el uso de procesos que implican una planificación previa, más allá de lo necesario para abordar las necesidades clínicas inmediatas de pacientes individuales".

La fabricación de ATMP debe seguir Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) en todos los casos, incluso en la fabricación de medicamentos bajo la EH e incluso ATMP experimentales para ensayos clínicos. Los ejemplos propuestos no son relevantes porque el cumplimiento de las GMP siempre implica el uso de procesos lo más estandarizados posible. Esto también contradiría la enmienda al artículo 2, párrafo 2, subpárrafo 2: "La solicitud deberá incluir pruebas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de terapia avanzada preparados bajo la Exención Hospitalaria". En nuestra opinión, es imposible presentar datos de calidad, seguridad y eficacia para un producto que no se fabrica utilizando un proceso estandarizado/repetitivo.

Además, la planificación previa y la preparación de varias dosis clínicas o productos intermedios congelados podrían ser una herramienta útil para reducir los costos de producción y aprovechar al máximo cualquier donación altruista, así como una herramienta para tener un producto alogénico listo para ser utilizado cuando un paciente lo necesite.

Por lo tanto, también proponemos eliminar por completo este párrafo.

Enmienda 31:

La aprobación de la Exención Hospitalaria será válida por un período de 12 meses.

Esta nueva limitación no ha sido debidamente fundamentada y va en contra de la mayoría de las regulaciones nacionales actuales, que normalmente establecen autorizaciones por un período de 3 a 5 años⁴. Esto también supone una carga adicional innecesaria para las Autoridades Nacionales Competentes y la academia. Recomendamos encarecidamente eliminar esta nueva restricción y dejar esta decisión a los Estados miembros, que pueden adaptar la aprobación condicional y su duración de manera individual.

En conclusión,

- No parece justificable que la vía de la Exención Hospitalaria deba limitarse de esta manera por intereses de carácter industrial. Las limitaciones no deben ser diferentes de las aplicables a los ATMP de origen industrial, tanto en términos de coexistencia con otras terapias avanzadas (es decir, indicación terapéutica) como en la duración de la aprobación.

- Las limitaciones propuestas por estas enmiendas de la ENVI asumen que los ATMP aprobados mediante Exención Hospitalaria podrían no alcanzar el mismo nivel de rigor que se aplica a los ATMP aprobados de forma centralizada. Estas limitaciones son completamente innecesarias porque las Agencias de Medicamentos no pueden aprobar un medicamento que, en todos los aspectos y para todos los pacientes, sea inferior a un medicamento ya comercializado y disponible, o que no cumpla con los requisitos reglamentarios estándar.

- Las autoridades competentes siguen siendo las responsables de garantizar que se cumplan los requisitos reglamentarios para otorgar una Exención Hospitalaria y el establecimiento de un registro público central, que es bienvenido, transparentará esta garantía reglamentaria.

- El objetivo debería ser garantizar que las donaciones altruistas y no remuneradas de células y tejidos den acceso a medicamentos de terapia avanzada asequibles que cumplan completamente con los requisitos de calidad, eficacia y seguridad de las agencias reguladoras, así como fomentar la investigación e innovación para obtener nuevos productos que aborden las necesidades médicas no satisfechas de los pacientes, incluso cuando los productos no son comercialmente atractivos para las industrias.

Por lo tanto, solicitamos respetuosamente que se eliminen por completo las enmiendas 30 y 31 propuestas por el Comité ENVI.

Bibliografía:

1. Role of Hospital Exemption in Europe: position paper from the Spanish Advanced Therapy Network (TERAV). Bone Marrow Transplantation; https://doi.org/10.1038/s41409- 023-01962-0
2. 2023/0132 (COD). Proposal for a DIRECTIVE OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL on the Union code relating to medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/83/EC and Directive 2009/35/EC.
3. EFPIA. Assessment of main provisions and key EFPIA recommendations on the revision of the pharmaceutical package. October 2023.  https://www.efpia.eu/media/gy5j1nkt/efpia-recommendations-on-the-revision-of-the-pharmaceutical-package.pdf
4. https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/biomed/transplantationsmedizin/studie-hospital-exemptions-atmp-eu-2022.pdf.download.pdf/studie-hospital-exemptions-atmp-eu-2022.pdf.

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“TERAV” POSITION ON THE REVISION OF THE REGULATION OF THE “HOSPITAL EXEMPTION”